Luego del final de DS9 en 1999 los productores Rick Berman y Brannon Braga comenzaron a trabajar en la creación de una nueva serie televisiva que sería emitida después del final de Voyager. Así fue que en Setiembre del 2001, Enterprise fue estrenada en la cadena UPN. La serie se desarrolla en el siglo 22, 150 años antes de los viajes del Capitán Kirk y su tripulación, en una época donde los viajes espaciales son aún algo relativamente nuevo y los humanos y los Vulcanos recién están comenzando a conocerse.

La historia comienza en el año 2151 con el lanzamiento de la nave Enterprise al mando del Capitán Jonathan Archer (Scott Bakula), un hombre humano de poco más de 40 años. Archer es un explorador, un hombre de una gran personalidad y una curiosidad innata acerca del universo. A pesar de tener gran sentido del deber, no teme cuestionar ó desobedecer órdenes cuando lo cree necesario. Archer siente un profundo rencor hacia los Vulcanos a quienes culpa de obstaculizar el progreso de la humanidad.

A su lado está la Sub Comandante T'Pol (Jolene Blalock), una mujer Vulcana que aparenta unos 30 años de edad, de aspecto sobrio pero sensual. T'Pol es la oficial científica asignada para vigilar el progreso de la humanidad a bordo del Enterprise. Aunque considera a los humanos primitivos e irracionales, tiene gran respeto por el Capitán Archer y llegará a convertirse en uno de sus oficiales más leales. El jefe de ingenieros de la nave es el Comandante Charlie "Trip" Tucker (Connor Trinneer), un hombre humano de poco más de 30 años procedente del sur de Norteamérica. A pesar de ser un ingeniero brillante, Tucker tiene poca experiencia en el relacionamiento con otras culturas y a menudo se siente fuera de lugar al tratar con nuevas civilizaciones.

El oficial médico en jefe es el Doctor Phlox (John Billingsley), un extraterrestre exótico que está fascinado con la humanidad y aprovecha su asignación en el Enterprise para estudiar la conducta humana. El Doctor practica una forma de "medicina intergaláctica" nunca antes vista, lo que hace que la más rutinaria visita a la enfermería sea una verdadera aventura. Al timón se encuentra el Alférez Travis Mayweather (Anthony Montgomery), un hombre joven que fue criado en naves de carga y como resultado ha pasado más tiempo en el espacio que cualquier otro miembro de la tripulación. Mayweather ha viajado por docenas de planetas y conoce varias razas extraterrestres.

El oficial encargado de la seguridad es el Teniente Malcolm Reed (Dominic Keating), un hombre humano de entre 25 y 30 años de edad procedente de Inglaterra. Reed es un soldado riguroso que se guía por las reglas pero está lleno de contradicciones; a pesar de su obsesión por las armas es un hombre tranquilo y tímido. Completando la tripulación se encuentra la Alférez Hoshi Sato (Linda Park), una mujer humana de origen asiático de cerca de 25 años de edad. Sato está a cargo de las comunicaciones de la nave, pero también actúa como traductora ya que es una experta en lenguajes y puede emitir varios sonidos alienígenas que ningún otro humano es capaz de producir.